平成27年度 若手研究者学長表彰 研究成果報告

報告者

疾患プロテオゲノム研究センター遺伝子実験施設/生命システム形成分野 准教授 髙田健介

研究タイトル

胸腺における分化と選択の過程がTリンパ球の機能形成に果たす役割

研究グループ

研究概要

研究の背景

免疫細胞であるTリンパ球は、自分の体に由来する成分(自己)と非自己を識別して、非自己である病原体から体を守っています。Tリンパ球が非自己を特異的に認識する能力は、胸腺とよばれる器官でTリンパ球が分化する過程で形成されます。胸腺には、胸腺プロテアソームという特殊なタンパク質分解酵素が存在し、これによってバラバラに切断された自己タンパク質の断片(自己ペプチド)とMHC分子の複合体を未熟なTリンパ球が抗原受容体を介して認識し、生存シグナルを受け取ることで、体にとって有用なTリンパ球だけが成熟を許されます。このように自己の体内で有用に働き得るTリンパ球だけを選択的に分化させる過程を正の選択とよび、Tリンパ球が将来どのような非自己に対して応答するか(抗原受容体のレパートリー)を決定する重要な機構と考えられています。今回の研究では、胸腺プロテアソームがどのような特性の自己ペプチドを産生するのか、また、胸腺プロテアソームを介した正の選択がTリンパ球の機能に影響を与えるのか、という正の選択に関するふたつの重要課題に取り組みました。

研究の内容と成果

本研究ではまず、胸腺プロテアソームを発現させた細胞株からMHCクラスI分子に結合したペプチドを網羅的に配列決定し、胸腺プロテアソーム依存的に作られるペプチドの構造モチーフを見出しました。このような構造モチーフをもつ抗原ペプチドはTリンパ球の抗原受容体に微弱ながら一定の親和性があり、効率的に正の選択を誘導することが示されました(図1)。この研究結果から、胸腺プロテアソームによって作られ正の選択を誘導する自己ペプチドの生化学的特性の一端がはじめて明らかにされました。

さらに、胸腺プロテアソームを欠損した胸腺で分化したTリンパ球の機能解析を通し、正の選択の際に受ける抗原受容体シグナルの強弱が、成熟後のTリンパ球の非自己抗原への応答性を決定することが明らかとなりました。この研究結果から、正の選択および胸腺プロテアソームを介したTリンパ球の機能的教育という現象がはじめて実証されました(図2)。

以上の成果は、正の選択という免疫学の重要な概念に新たな展開をもたらすことで基礎免疫学の発展に寄与すると期待されます。また、正の選択に視点を置いた免疫関連疾患の原因解明や新たな治療法の開発に結びつくと期待されます。

• TCR affinity for thymoproteasome-dependent positively selecting peptides conditions antigen responsiveness in CD8+ T cells.Takada K, Van Laethem F, Xing Y, Akane K, Suzuki H, Murata S, Tanaka K, Jameson SC, Singer A, Takahama Y.Nat Immunol. 2015 Oct;16(10):1069-76. doi: 10.1038/ni.3237.
  http://www.nature.com/ni/journal/v16/n10/full/ni.3237.html
• Thymoproteasomes produce unique peptide motifs for positive selection of CD8(+) T cells.Sasaki K, Takada K, Ohte Y, Kondo H, Sorimachi H, Tanaka K, Takahama Y, Murata S. Nat Commun. 2015 Jun 23;6:7484. doi: 10.1038/ncomms8484.
  http://www.nature.com/ncomms/2015/150623/ncomms8484/full/ncomms8484.html

http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dei/

http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2015062400024/

http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2015082400035/