令和元年度 若手研究者学長表彰 研究成果報告
報告者
徳島大学AWAサポートセンター 准教授 石澤有紀
研究タイトル
動脈硬化性疾患の発症予防戦略確立に向けたドラッグリポジショニング研究
研究経緯等
【研究グループ】
・徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床薬理学分野 准教授 座間味 義人
・徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床薬理学分野 教授 石澤 啓介
・徳島大学大学院医歯薬学研究部薬理学分野 准教授 池田 康将
・徳島大学大学院医歯薬学研究部薬理学分野 助教 堀ノ内 裕也
・徳島大学病院薬剤部 特任助教 合田 光寛
・徳島大学病院臨床試験管理センター 特任助教 武智 研志
・徳島大学病院臨床試験管理センター 特任助教 中馬 真幸
【学術誌等への掲載状況】
1) Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Toya H, Nagao T, Morishita M, Tsuneyama K, Horinouchi Y, Kihira Y, Takechi K, Ikeda Y, Tsuchiya K, Yoshizumi M, Tamaki T, Ishizawa K. Development of a novel aortic dissection mouse model and evaluation of drug efficacy using in vivo assays and database analyses. J Hypertens. 37(1):73-83. (2019)
2) Zamami Y, Niimura T, Okada N, Koyama T, Fukushima K, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K. Factors Associated With Immune Checkpoint Inhibitor-Related Myocarditis. JAMA Oncol. (2019) (in press)
3) Tsuda T, Imanishi M, Oogoshi M, Kihira Y, Horinouchi Y, Zamami Y, Ishizawa K, Ikeda Y, Hashimoto I, Tamaki T, Izawa-Ishizawa Y. Rho-associated protein kinase and cyclophilin A are involved in inorganic phosphate-induced calcification signaling in vascular smooth muscle cells. J Pharmacol Sci. (2019) (in press)
4) Kondo M, Imanishi M, Fukushima K, Ikuto R, Murai Y, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Goda M, Zamami Y, Takechi K, Chuma M, Ikeda Y, Fujino H, Tsuchiya K, Ishizawa K. Xanthine Oxidase Inhibition by Febuxostat in Macrophages Suppresses Angiotensin II-Induced Aortic Fibrosis. Am J Hypertens. 32(3):249-256. (2019)
5) Zamami Y, Niimura T, Koyama T, Shigemi Y, Izawa-Ishizawa Y, Morita M, Ohshima A, Harada K, Imai T, Hagiwara H, Okada N, Goda M, Takechi K, Chuma M, Kondo Y, Tsuchiya K, Hinotsu S, Kano MR, Ishizawa K. Search for Therapeutic Agents for Cardiac Arrest Using a Drug Discovery Tool and Large-Scale Medical Information Database. Front Pharmacol. Nov 8;10:1257. (2019)
6) Imanishi M, Izawa-Ishizawa Y, Sakurada T, Kohara Y, Horinouchi Y, Sairyo E, Zamami Y, Takechi K, Chuma M, Fukushima K, Ikeda Y, Fujino H, Yoshizumi M, Tsuchiya K, Tamaki T, Ishizawa K. Nitrosonifedipine, a photodegradation product of nifedipine, suppresses pharmacologically induced aortic aneurysm formation. Pharmacology. 102(5-6):287-299. (2018)
7) Niimura T, Zamami Y, Koyama T, Izawa-Ishizawa Y, Miyake M, Koga T, Harada K, Ohshima A, Imai T, Kondo Y, Imanishi M, Takechi K, Fukushima K, Horinouchi Y, Ikeda Y, Fujino H, Tsuchiya K, Tamaki T, Hinotsu S, Kano MR, Ishizawa K. Hydrocortisone administration was associated with improved survival in Japanese patients with cardiac arrest. Sci Rep. 7(1):17919. (2017)
8) Fukunaga Y, Izawa-Ishizawa Y, Horinouchi Y, Sairyo E, Ikeda Y, Ishizawa K, Tsuchiya K, Abe Y, Hashimoto I, Tamaki T. Topical application of nitrosonifedipine, a novel radical scavenger, ameliorates ischemic skin flap necrosis in a mouse model. Wound Repair Regen. 25(2):217-223. (2017)
研究概要
高血圧や脂質異常症、糖尿病に長期間罹患していると、全身の血管に動脈硬化が惹起されます。その結果発症する疾患群をまとめて動脈硬化性疾患と呼びます。中でも、大動脈解離は非常に致死率が高く救命率の低い疾患です。大動脈解離の発症予防戦略を確立することは重要な課題となっています。しかしながらこれまで、大動脈解離の病態解明や予防薬の薬効評価をする上で必須であるモデル動物が確立されていなかったことから、充分に研究が進んでいませんでした。そこで申請者らは、マウスに対し血管内皮障害を惹起する一酸化窒素合成酵素阻害剤 (L-NAME)、血圧を上昇させる angiotensin II、血管中膜の弾性線維を脆弱化させるリジルオキシダーゼ阻害剤 (BAPN) の3剤を投与することで、有意に大動脈解離の発症率が上昇する、新規薬物誘発性大動脈解離易発症モデルマウスを確立することに成功しました（図1）。さらに、リアルワールドデータの一つである大規模医療情報データベースの解析より、脂質異常症治療薬であるスタチン系薬剤が解離発症予防に有用であるという結果が得られました（図2）。そこで、我々が開発した新規モデルマウスを用い、スタチンの一つであるピタバスタチンによる大動脈解離発症予防効果について検討しました。ピタバスタチン投与群では抗炎症効果、内皮細胞保護効果を介して解離発症が有意に抑制されることが明らかとなりました（図1,図3）。以上の結果から、新規モデルマウスが大動脈解離発症における薬効評価に有用であること、ピタバスタチンにその予防効果が期待されることが示唆されました。
図1 AB:Angiotensin II + BAPN 投与による大動脈瘤モデル
LAB：大動脈瘤モデルにL-NAME投与を追加した大動脈解離易発症モデル
（L-LAB：低濃度L-NAME投与群、H-LAB：高濃度L-NAME投与群）
Pita：Pitavastatin
（左）マウス心・大動脈肉眼初見 （右）大動脈解離発症率
図2 医薬品副作用データベース（JADER）に2004年から2015年に収載された約15万件の中で、薬物治療中に発症した大動脈解離の症例は、スタチン併用群で有意に低下していることが示唆された。
図3 研究の概要
今後の展望(研究者からのコメント)
本研究結果から、リアルワールドデータを用いたデータベース解析と、動物などを用いた基礎研究による検証を融合することで、臨床研究の実施が困難である大動脈解離のような急性発症疾患、稀少疾患の予防戦略を探索しうることが明らかとなりました。我々は、この手法を用いたドラッグリポジショニングにより、動脈硬化性疾患の発症予防を目指して研究を進めていきます。
