【研究成果報告】老化制御と健康寿命延長 ―リン・ビタミンD代謝を制御する多臓器連関の解明―

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令和元年度 若手研究者学長表彰 研究成果報告

報告者

徳島大学大学院医歯薬学研究部医学域栄養科学部門応用栄養学分野 助教 金子 一郎

研究タイトル

老化制御と健康寿命延長 ―リン・ビタミンD代謝を制御する多臓器連関の解明―

研究経緯等

【研究グループ】
・徳島大学大学院医歯薬学研究部医学域栄養科学部門応用栄養学分野 教授 宮本 賢一
・徳島大学大学院医歯薬学研究部医学域栄養科学部門応用栄養学分野 講師 瀬川 博子

【学術誌等への掲載状況】
○欧文原著(過去5年間)
1. Hanazaki A, Ikuta K, Sasaki S, Sasaki S, Koike M, Tanifuji K, Arima Y, Kaneko I, Shiozaki Y, Tatsumi S, Hasegawa T, Amizuka N, Miyamoto KI, Segawa H. 「Role of sodium-dependent Pi transporter/Npt2c on Pi homeostasis in klotho knockout mice different properties between juvenile and adult stages」Physiological Reports. In press.
2. Fujii T, Segawa H, Hanazaki A, Nishiguchi S, Minoshima S, Ohi A, Tominaga R, Sasaki S, Tanifuji K, Koike M, Arima Y, Shiozaki Y, Kaneko I, Ito M, Tatsumi S, Miyamoto KI.「Role of the putative PKC phosphorylation sites of the type IIc sodium-dependent phosphate transporter in parathyroid hormone regulation」Clin Exp Nephrol. 23(7):898-907, 2019 Jul.
3. Fujii T, Shiozaki Y, Segawa H, Nishiguchi S, Hanazaki A, Noguchi M, Kirino R, Sasaki S, Tanifuji K, Koike M, Yokoyama M, Arima Y, Kaneko I, Tatsumi S, Ito M, Miyamoto KI.「Analysis of opossum kidney NaPi-IIc sodium-dependent phosphate transporter to understand Pi handling in human kidney」Clin Exp Nephrol. 23(3):313-324, 2019 Mar.
4. Ikuta K, Segawa H, Hanazaki A, Fujii T, Kaneko I, Shiozaki Y, Tatsumi S, Ishikawa Y, Miyamoto KI.「Systemic network for dietary inorganic phosphate adaptation among three organs」Pflugers Arch. 471(1):123-136, 2019 Jan.
5. Sasaki S, Segawa H, Hanazaki A, Kirino R, Fujii T, Ikuta K, Noguchi M, Sasaki S, Koike M, Tanifuji K, Shiozaki Y, Kaneko I, Tatsumi S, Shimohata T, Kawai Y, Narisawa S, Millán JL, Miyamoto KI.「A Role of Intestinal Alkaline Phosphatase 3 (Akp3) in Inorganic Phosphate Homeostasis」Kidney Blood Press Res. 43(5):1409-1424, 2018.
6. Hackney Price J, Hanish BJ, Wagner CE, Kaneko I, Jurutka PW, Marshall PA.「Dataset on the response of Hut78 cells to novel rexinoids」Data Brief. 20:1797-1803, 2018 Sep.
7. Kaneko I, Segawa H, Ikuta K, Hanazaki A, Fujii T, Tatsumi S, Kido S, Hasegawa T, Amizuka N, Saito H, Miyamoto KI. 「Eldecalcitol causes FGF23 resistance for Pi reabsorption and improves rachitic bone phenotypes in the male Hyp mouse」Endocrinology. 159(7):2741-2758, 2018 Jul.
8. Sabir MS, Haussler MR, Mallick S, Kaneko I, Lucas DA, Haussler CA, Whitfield GK, Jurutka PW.「Optimal vitamin D spurs serotonin: 1,25-dihydroxyvitamin D represses serotonin reuptake transport (SERT) and degradation (MAO-A) gene expression in cultured rat serotonergic neuronal cell lines」Genes Nutr. 13:19, 2018 Jul.
9. Hanish BJ, Hackney Price JF, Kaneko I, Ma N, van der Vaart A, Wagner CE, Jurutka PW, Marshall PA.「A novel gene expression analytics-based approach to structure aided design of rexinoids for development as next-generation cancer therapeutics」Steroids. 135:36-49, 2018 Jul.
10. Ikuta K, Segawa H, Sasaki S, Hanazaki A, Fujii T, Kushi A, Kawabata Y, Kirino R, Sasaki S, Noguchi M, Kaneko I, Tatsumi S, Ueda O, Wada NA, Tateishi H, Kakefuda M, Kawase Y, Ohtomo S, Ichida Y, Maeda A, Jishage K, Horiba N, Miyamoto KI.「Effect of Npt2b deletion on intestinal and renal inorganic phosphate (Pi) handling」Clin Exp Nephrol. 22(3):517-528, 2018 Jun.
11. Miyagawa A, Tatsumi S, Takahama W, Fujii O, Nagamoto K, Kinoshita E, Nomura K, Ikuta K, Fujii T, Hanazaki A, Kaneko I, Segawa H, Miyamoto KI.「The sodium phosphate co-transporter family and nictinamide phosphoribosyltransferase contribute to the daily oscillation of the plasma inorganic phosphate concentration」Kidney International. 93(5):1073-1085, 2018 May.
12. Dussik CM, Hockley M, Grozić A, Kaneko I, Zhang L, Sabir MS, Park J, Wang J, Nickerson CA, Yale SH, Rall CJ, Foxx-Orenstein AE, Borror CM, Sandrin TR, Jurutka PW.「Gene Expression Profiling and Assessment of Vitamin D and Serotonin Pathway Variations in Patients With Irritable Bowel Syndrome」J Neurogastroenterol Motil. 24(1):96-106, 2018 Jan.
13. Fujii O, Tatsumi S, Ogata M, Arakaki T, Sakaguchi H, Nomura K, Miyagawa A, Ikuta K, Hanasaki A, Kaneko I, Segawa H, Miyamoto KI. Effect of osteocyte-ablation on inorganic phosphate metabolism: analysis of bone-kidney-gut axis. frontiers in Endocrinology. 8:359 eCollection, 2017 Dec.
14. Kaneko I, Saini RK, Griffin KP, Whitfield GK, Haussler MR, Jurutka PW. 「FGF23 gene regulation by 1,25-dihydroxyvitamin D: opposing effects in adipocytes and osteocytes」J Endocrinol. 226(3):155-166, 2015 Sep.
15. Kaneko I, Sabir MS, Dussik CM, Whitfield GK, Karrys A, Hsieh JC, Haussler MR, Meyer MB, Pike JW, Jurutka PW. 「1,25-Dihydroxyvitamin D regulates of the tryptophan hydroxylase 2 and leptin genes: implication for behaveoral influence of vitamin D」FASEB J. 29(9):4023-4035, 2015 Sep.
16. Shiozaki Y, Segawa H, Ohnishi S, Ohi A, Ito M, Kaneko I, Kido S, Tatsumi S, Miyamoto K.「Relationship between sodium-dependent phosphate transporter (NaPi-IIc) function and cellular vacuole formation in opossum kidney cells」J Med Invest. 62(3-4):209-218, 2015.
17. Marshall PA, Jurutka PW, Wagner CE, van der Vaart A, Kaneko I, Chavez PI, Ma N, Bhogal JS, Shahani P, Swierski JC, MacNeill M.「Analysis of differential secondary effects of novel rexinoids: select rexinoid X receptor ligands demonstrate differentiated side effect profiles」Pharmacol Res Perspect.
3(2):e00122, 2015 Mar.

研究概要、今後の展望(研究者からのコメント)

 老化は固体の多臓器に渡る異常による総合的な現象であり、その統合的制御を担う機能の解明が重要な課題になっている。高リン血症を伴う老化促進モデルKlotho欠損マウスの研究により、ミネラル代謝の組織・臓器間ネットワークシステムの破綻が様々な全身異常を引き起こし、組織学的には心肥大、血管石灰化、骨量減少、皮膚の萎縮、肺気腫、下垂体異常など種々の老化現象に関連していると予想されている。Klotho欠損マウスは平均寿命が60日ほどで、100日までには死亡する(正常マウスの寿命は3年程度)。興味深いことに、Klotho欠損マウスを低リン食摂取により高リン状態を是正すると寿命の延長がみられたため、リン代謝を制御することで個体老化をコントロールできる可能性が示唆された。慢性腎臓病 (CKD)患者では、高リン血症、心肥大や血管石灰化といったKlothoマウスと似た症状がみられることから、CKDとは老化が促進した状態であると推測された。
 腎機能の低下は、心・血管疾患発症リスクの上昇、骨量の減少、骨格筋の萎縮を招き固体老化に深く関与することが示唆されてきた。近年発見されたリン利尿ホルモンのFibroblast growth factor 23(FGF23)やKlothoは、 CKDに付随するリン・ビタミンD代謝を制御し、心血管障害や患者の生命予後を規定する非常に重要な因子である。腎機能が低下すると骨でFGF23産生が増加し、ビタミンD活性化低下、副甲状腺機能亢進や骨異栄養症を招き、重度の場合に高リン血症が現れる。このようにCKD患者では、骨・ミネラル代謝異常を伴うため、透析患者の死亡原因は心臓・血管系疾患によるものが多い。我々は、CKD進行によって、リンの尿中排泄能が低下し、生体内にリンが蓄積されていくことを明らかにした。このようなリン負荷が生命予後の危険因子と考えられることから、早期からのリンの食事管理や薬剤によるリン吸収阻害に努めることが非常に重要と考えられた。
 一方、現代の生活を取り巻く食環境は加工食品や嗜好飲料等の利用が増え、食品添加物としてもリンを摂取する機会が多く存在している。米国での疫学研究では、リンの過剰摂取によって死亡リスクが上昇することが報告されている。また、最近では腎機能低下による高リン血症が生命予後に影響することも危惧されており、適切な食事・栄養管理が老化制御や寿命延長に直結している。 さらに、現代の食生活の特徴としてビタミンD摂取不足していることである。ビタミンD不足は骨粗鬆症や骨折リスクが上昇するだけでなく、様々な慢性代謝疾患の原因になる可能性も示唆される。活性型ビタミンDは小腸でのカルシウムやリンの吸収を促進することが知られているが、我々は、活性型ビタミンD がFGF23およびKlotho遺伝子発現を誘導することでリン利尿を促進することも明らかにした。このような活性型ビタミンDのマルチな作用は老化抑制に貢献しているものと考えられる。
 今後、栄養学研究を通じて老化の作用機序を分子レベルで解明することで、種々の慢性疾患発症予防や健康寿命延長の実現に寄与できるものと考えられる。

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