【肺癌の発癌の分子生物学的解明に関する研究】私たちは、今までにクロム酸塩に暴露したクロム工場労働者に発生した肺癌（ヒトクロム肺癌）の遺伝子異常について研究してきた。クロム肺癌では、通常の肺癌に多く認められる癌抑制遺伝子p53、癌遺伝子Ki-ras, Ha-rasの遺伝子異常の頻度は少なく(Biochem Biophys Res commun 239: 95-,1997、Am J Ind Med 40:92-,2001)、第3染色体短腕3pのLOHは同程度であった(Mol Carcinogenesis 33:172-,2002)。しかし、microsatellite instability (MSI)は高頻度で、MSIの頻度とクロム暴露癧の間に相関を認めた(Mol Carcinogenesis 33:172-,2002)。MSIと DNA修復遺伝子hMLH蛋白の発現の低下との間に相関を認め、hMLH蛋白の発現の低下がhMLH1遺伝子のプロモーター領域のメチル化に由来していることを示した(Mol Carcinog 42:150-,2005)。クロムの発癌においては、DNA修復遺伝子hMLH遺伝子のメチル化→蛋白の発現の低下→MSIの増強→癌関連遺伝子の異常、という pathway(hereditary nonpolyposis colon cancer: HNPCCや散発性の大腸癌の約15%の発癌過程)が示唆された。クロム肺癌において、癌関連遺伝子(hMLH1, APC, MGMT, p16)のDNAメチル化が多いことを報告した(Mol Carcinog, 2010 in press)

【胸腺腫瘍及び胸腺癌の生物学的特徴に関する研究】胸腺腫は種々の自己免疫疾患と関連があり、良悪性を細胞学的な悪性度で判断できないなど機能的な 解明の必要な腫瘍である。胸腺腫における間葉系細胞―樹状細胞、マクロファージの分布を検討し、胸腺腫が胸腺の皮質・髄質を模倣した領域に分かれること、 胸腺腫が胸腺と類似した機能を有することを示した。一方、胸腺癌における間葉系細胞の分布はび漫性に腫瘍間質に分布し、他の組織の癌とよく似た分布を示し、胸腺腫と胸腺癌の特徴の違いを示した。さらに、抗 S100-beta抗体が染色される小型リンパ球の浸潤程度が非浸潤型胸腺腫に比べ、浸潤型胸腺腫で強いことを明らかにした(Am J Surg Pathol 14:1139-1147,1990)。胸腺腫では癌遺伝子p53蛋白の発現は稀であるが、胸腺癌は高頻度であるが、肺癌などの他の癌と異なり、p53の遺伝子変化である点突然変異は稀であることを示した(Brit J Cancer 76: 1361-1366, 1997)。さらに、蛋白融解酵素であるmetalloproteinase (MMP)-2 とtisuue inhibition of metalloproteinase (TIMP)-2の発現が非浸潤型胸腺腫では稀であるのに対して、浸潤型胸腺腫では高頻度に発現すること、胸腺腫の浸潤性は細胞学的な悪性度ではなく、 MMP-2やTIMP-2などの蛋白分解酵素の発現と強く相関することを明らかにした(J Surg Oncol 76: 169-175, 2001, Cancer 98:1822-9,2003)。また、本邦における胸腺上皮性腫瘍の大規模調査を行い、胸腺腫と胸腺癌における治療戦略の違い、予防的放射線治療の有用性、胸腺上皮性腫瘍におけるリンパ節転移の特性などを明らかにし、これからの胸腺上皮性腫瘍の標準治療及び問題点を明確にした(Ann Thorac Surg 76:878-85, 2003, Ann Thorac Surg 76:1859-65, 2003, Ann Thorac Surg 79:219-24, 2005.)。

【肺癌のリンパ節転移とその治療に関する研究】我々は、今までにヒト肺癌細胞株をSCIDマウスの肺に同所性移植することで、臨床における肺癌と酷似したリンパ行性転移様式を示すモデルを確立し報告してきた(Anticancer Res 20:161-,2000, Ann Thorac Surg 69:1691-,2000)。さらに、そのモデルを用いて、経口抗癌剤UFTおよび経静 脈抗癌剤CDDP投与によるリンパ節転移抑制効果を確認した (Clin Cancer Res 7: 4202-4208, 2001)。また、分子標的薬剤Matrix metalloproteinase inhibitor MMI-166投与によるリンパ節転移抑制効果を確認した(Mol Cancer Ther 4: 1409-16, 2005)。新鮮手術標本より採取した肺癌細胞を初代培養し、SCIDマウスの肺に同所性移植し、臨床における悪性度と類似した性格を有するSCIDマウスモデルを作製した(Oncology reports 10:1709-15, 2003) 。

胸部の悪性腫瘍―肺癌、乳癌、食道癌の治療（手術・放射線治療・化学療法）後のQOL(quality of life)の調査とその改善する方法を研究する