L-15：時計遺伝子阻害薬による線維細胞制御とがん治療への応用

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徳島大学シーズ＜L-15＞：ライフサイエンス、創薬 sdgs-03
 

時計遺伝子阻害薬による線維細胞制御とがん治療への応用
― 免疫療法の耐性を克服する新たな治療開発を目指す ―

三橋 惇志 特任講師 大学院医歯薬学研究部　医学域　医科学部門　内科系
呼吸器・膠原病内科学分野
西岡 安彦 教授 大学院医歯薬学研究部　医学域　医科学部門　内科系
呼吸器・膠原病内科学分野
キーワード 時計遺伝子、fibrocyte、がん免疫療法、バイオマーカー
研究室URL http://www.sannai.umin.jp/
研究の概要
＜がん免疫療法の治療効果に線維細胞が関与する＞
　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）等の免疫療法は現在のがん治療の中心を担うようになってきたが、臓器線維化の進行で免疫細胞の浸潤が阻害され、治療抵抗性を示すことが課題となっている。臓器線維化にはコラーゲン産生能を有する血球系細胞の線維細胞（fibrocyte）が重要な役割を果たしていることが知られていたが、がんにおける機能は不明であった。本研究ではがん間質のfibrocyteを制御することでICI治療抵抗性が克服できる可能性を見出した。

＜時計遺伝子の機能を抑制することでfibrocyteの分化を制御する＞
　Fibrocyteは組織からの分離が困難とされていたが、表面マーカー同定により腫瘍からの単離手法を独自に確立しており、この細胞ががん線維芽細胞（CAF）に分化することを明らかにした。さらに、fibrocyteの分化を制御する因子を探索する中で時計遺伝子群を見出した。Fibrocyteの時計遺伝子の機能を特異的阻害薬KL001で抑制すると、CAFへの分化が抑制された。さらにKL001をICIと併用したところ、相加相乗的な抗腫瘍作用がマウス担癌モデルで確認された。
 
想定される用途と製品化・事業化イメージ

＜時計遺伝子阻害薬によりfibrocyteのCAFへの分化を阻害し、免疫療法耐性化を克服する＞
　時計遺伝子を特異的阻害薬KL001で処理することにより、腫瘍内のfibrocyteからCAFへの分化が抑制され、免疫排除が克服された。肺がんでは臓器線維化に伴う免疫排除によりICIの効果減弱が課題であったが、我々の研究からICI治療抵抗性を克服する手段として、時計遺伝子の制御が有用であることを見出した。今後、臨床試験で併用効果を明らかにしていきたい。

L-15-1.腫瘍からfibrocyte分離 L-15-2.時計遺伝子阻害による免疫排除の克服
図1.腫瘍からのfibrocyte分離 図2.時計遺伝子阻害による免疫排除の克服
特許 ● 特開2025-158434　「概日リズム周期延長剤を含む組成物、及びその利用」
論文 ● Mitsuhashi A, Koyama K, Ogino H, Afroj T, Nguyen NT, Yoneda H, Otsuka K, Sugimoto M, Kondoh O, Nokihara H, Hanibuchi M, Takizawa H, Shinohara T, Nishioka Y. Identification of fibrocyte cluster in tumors reveals the role in antitumor immunity by PD-L1 blockade. Cell Rep 42(3):112162, 2023. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112162.
● Mitsuhashi A, Koyama K, Ogino H, Matsuo R, Nguyen NT, Yabuki Y, Ozaki R, Tsukazaki Y, Morita Y, Yoshida A, Murakami K, Sato S, Kawano H, Nokihara H, Inagaki Y, Shinohara T, Hanibuchi M, Takizawa H, Nishioka Y. Clock pathway inhibitor overcomes tumor immune-exclusion via regulation of fibrocyte differentiation. NPJ Precis Oncol 9(1):274, 2025.

最終更新日：2026年7月16日

 

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