Synthesis of Peptide Thioesters via N-S Acyl Shift Reaction

タンパク質(たんぱくしつ)の化学(かがく)合成(ごうせい)において、Native Chemical Ligation (NLC) 法(ほう)が汎用(はんよう)されます(図(ず)1)。この方法(ほうほう)では、ペプチドチオエステルとシステインペプチドの化学(かがく)選択(せんたく)的(てき)反応(はんのう)により、フラグメント縮(ちぢみ)合(ごう)を行い(おこない)ます。このため NCL反応(はんのう)を行う(おこなう)には、ペプチドチオエステルの合成(ごうせい)が必須(ひっす)となります。

ペプチド化学(かがく)合成(ごうせい)法(ほう)としては、その簡便(かんべん)さからFmoc固(かた)相(あい)合成(ごうせい)法(ほう)がよく用い(もちい)られます。しかし、この方法(ほうほう)はFmoc基(もと)除去(じょきょ)の際(さい)にピペリジンを用いる(もちいる)ため、求(もとめ)電子(でんし)性(せい)の高い(たかい)チオエステル含有(がんゆう)ペプチドの直接的(ちょくせつてき)合成(ごうせい)には適し(てきし)ません。このため、Fmoc固(かた)相(あい)合成(ごうせい)法(ほう)に適用(てきよう)可能(かのう)なペプチドチオエステル合成(ごうせい)法(ほう)の開発(かいはつ)が求め(もとめ)られています。
これに対する(にたいする)アプローチとして私(わたし)達(たち)は、Fmoc法(ほう)に適用(てきよう)可能(かのう)なペプチドチオエステル合成(ごうせい)用(よう)補助(ほじょ)基(もと)の開発(かいはつ)を行っ(おこなっ)ています。本(ほん)補助(ほじょ)基(もと)を用い(もちい)た方法(ほうほう)論(ろん)の一(いち)例(れい)を図(ず)2に示し(しめし)ます。本法(ほんぽう)では、まず 固(かた)相上(あいあげ)へ補助(ほじょ)基(もと)を担持した後(のち)、補助(ほじょ)基(もと)アミノ基(もと)上(じょう)に"アミド結合(けつごう)型(がた)"でペプチドを導入(どうにゅう)します。続い(つづい)てペプチド合成(ごうせい)完了(かんりょう)ののち、補助(ほじょ)基(もと)S上(じょう)の保護(ほご)基(もと)を除去(じょきょ)します。最後(さいご)に、N-Sアシル基(もと)転移(てんい)反応(はんのう)により"アミド型(がた)"から"チオエステル型(がた)"へ異性(いせい)化(か)させ、ペプチドチオエステルを得る(える)というものです。

私(わたし)達(たち)は現在(げんざい)、これら補助(ほじょ)基(もと)を利用(りよう)したタンパク質(たんぱくしつ)化学(かがく)合成(ごうせい)法(ほう)を開発(かいはつ)中(ちゅう)です。

参考(さんこう)文献(ぶんけん)

Tsuda, S.; Shigenaga, A.; Bando, K.; Otaka, A. Org. Lett. 2009, 11, 823.
Ohta, Y.; Itoh, S.; Shigenaga, A.; Shintaku, S.; Fujii, N.; Otaka, A. Org. Lett. 2006, 8, 467.