【研究成果報告】骨損傷も同時に治す新たな骨髄腫治療薬の開発研究

2019年2月12日

平成30年度 若手研究者学長表彰 研究成果報告

 

報告者

大学院医歯薬学研究部有機合成薬学分野 助教 中山 淳

 

研究タイトル

骨損傷も同時に治す新たな骨髄腫治療薬の開発研究

 

研究経緯等

【研究グループ】

  • 徳島大学大学院医歯薬学研究部有機合成薬学分野 教授 難波 康祐
  • 徳島大学大学院医歯薬学研究部血液・内分泌代謝内科学 教授 安倍 正博
  • 徳島大学大学院医歯薬学研究部口腔組織学分野 講師 寺町 順平
  • 徳島大学大学院医歯薬学研究部創薬生命工学分野 教授 伊藤 孝司
  • 徳島大学大学院医歯薬学研究部創薬生命工学分野 助教 辻 大輔

 

【学術誌等への掲載状況】(2014年以降)

1) Atsushi Nakayama, Akinori Okano, Yiqing Feng, James C. Collins, Karen C. Collins, Christopher T. Walsh, and Dale L. Boger* “Enzymatic Glycosylation of Vancomycin Aglycon: Completion of a Total Synthesis of Vancomycin and N- and C-Terminus Substituent Effects of the Aglycon Substrate” Organic Letters 2014, 16, 3572-3575.

2) Akinori Okano, Atsushi Nakayama, Alex W Schammuel , and Dale L. Boger* “Total Synthesis of [Ψ[C(=NH)NH]Tpg4]Vancomycin and its (4-Chlorobiphenyl)methyl Derivative: Impact of Peripheral Modifications on Vancomycin Analogs Redesigned for Dual D-Ala-D-Ala and D-Ala-D-Lac Binding” Journal of American Chemical Society 2014, 136, 13522-13525.

3) Akinori Okano, Atsushi Nakayama, Kejia Wu, Erick A. Lindsey , Alex W. Schammel , Yiqing Feng , Karen C. Collins , and Dale L. Boger* Total Syntheses and Initial Evaluation of

[Ψ[C(═S)NH]Tpg4]vancomycin, [Ψ[C(═NH)NH]Tpg4]vancomycin, [Ψ[CH2NH]Tpg4]vancomycin, and Their (4-Chlorobiphenyl)methyl Derivatives: Synergistic Binding Pocket and Peripheral Modifications for the Glycopeptide Antibiotics Journal of American Chemical Society 2015, 137, 3693-3704.

4) Kosuke Namaba*, Kohei Takeuchi, Yukari Kaihara, Masataka Oda, Akira Nakayama, Atsushi Nakayama, Masahiro Yoshida, and Keiji Tanino* “Total synthesis of palau’amine” Nature Communications 2015, 6, 8731-8739.

5) Hannah Mae Laluces, Atsushi Nakayama, Maribel Nonato, Thomas Edison dela Cruz, Mario Almoite Tan* “Antimicrobial alkaloids from the leaves of Pandanus amaryllifolius. “ Journal of Applied Pharmaceutical Science 2015, 5, 151-153.

6) Masahiro Yoshida*, Asuka Kobayashi, Atsushi Nakayama, and Kosuke Namba* “Synthesis of Functionalized 2,3-Dihydropyrroles by Oxidative Radical Cyclization of N-Sulfonyl -Enamino Esters with Alkenes” Tetrahedron 2016, 72, 2544-2551.

7) Atsushi Nakayama, Satoshi Nishio, Akira Otani, Akane Mera, Ayumi Osawa, Keiji Tanino, and Kosuke Namba* “Substituent Effect at C4-Position of 1,3a,6a-Triazapentalene” Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2016, 64, 830-837.

8) Kohei Takeuchi, Atsushi Nakayama, Keiji Tanino, and Kosuke Namba* “Facile Guanidine Formation under Mild Acidic Conditions” Synlett 2016, 27, 2591-2596.

9) Akane Mera, Masami Ito, Atsushi Nakayama, and Kosuke Namba* “Synthesis of 2,6-disubstituted-1,3a,6a-triazapentalenes and their fluorescence properties.” Chemistry Leters 2017, 46, 539-542.

10) Tsukiho Hayashi, Ayumi Osawa, Takehiro Watanabe, Yoshiko Murata, Atsushi Nakayama, Kosuke Namba*. “Development of 1,3a,6a-triazapentalene-labeled enterobactin as a fluorescence quenching sensor of iron ion” Tetrahedron Letters 2017, 58, 1961-1964.

11) Sangita Karanjit*, Masaya Kashihara, Atsushi Nakayama, Lok Lumar Shrestha, Katsuhiko Ariga, Kosuke Namba*. “Highly active and reusable hydrotalcite-supported Pd(0) catalyst for Suzuki coupling reactions of aryl bromides and chlorides” Tetrahedron 2018, 74, 948-954.

12) Atsushi Nakayama*, Hideo Sato, Sangita Karanjit, Naoki Hayashi, Masataka Oda, Kosuke Namba*. “Asymmetric Total Syntheses and Structure Revisions of Eurotiumide A and Eurotiumide B, and Evaluation of their Fluorescent Properties as Natural Probes” European Journal of Organic Chemistry 2018, 4013-4017.

13) Tsubasa Okamoto, Miki Shibata, Sangita Karanjit, Atsushi Nakayama, Masahiro Yoshida, Kosuke Namba*. “Direct Synthesis of Polycyclic Tropinones via Condensation‐(4+3) Cycloaddition Cascade Reaction” Chemistry –A European Journal 2018, 24, 9508-9513.

14) Masami Ito, Akane Mera, Toshiki Mashimo, Tomohiro Seki, Sangita Karanjit, Eisaku Ohashi, Atsushi Nakayama, Kei Kitamura, Toshiyuki Hamura, Hajime Ito, Kosuke Namba*. “Synthesis and Evaluation of 1,3a,6a-triazapentalene (TAP)-bonded system” Chemistry –A European Journal 2018, accepted.

15)『天然物全合成から見つけた蛍光化合物–Eurotiumide類の不斉全合成と蛍光特性–』 中山淳 有機合成化学協会誌, 76巻, 498-501 (2018).

16) 新規イノン化合物及びその用途, 特願2018-203219, 2018年10月29日, 中山淳, 寺町順平, 安倍正博, 難波康祐, 伊藤孝司, 辻大輔

 

研究概要

超高齢社会を迎えた日本にとって、加齢により罹患リスクの高まる疾患の克服は急務の課題です。その中でも多発性骨髄腫は、難治性のがんであり、免疫系の破綻に加えて骨破壊性病変を形成することから罹患者のQOL (Quality of Life)を著しく低下させてしまいます。また、多発性骨髄腫細胞は種々の抗がん剤に対しても耐性を獲得してしまうことから既存薬に加えて新たな治療薬の開発を行うことは重要です。今回我々は、多発性骨髄腫細胞を死滅させるだけでなく、骨破壊性病変をも回復させる新たな骨髄腫治療候補化合物の開発を行いました。

我々は、天然マクロライド化合物であるLL-Z1640-2が多発性骨髄腫細胞に対して顕著な治癒効果と骨破壊性病変の改善作用があることを見出していました。そこで、LL-1640-2の化学構造のうち、最重要と考えられる部分を種々化学変換した化合物ライブラリーを構築する新たな方法論を確立し、生物活性を評価したところ、種々のがん細胞に対してin vitro試験で強力な細胞傷害活性を示し、特に骨髄腫細胞に対して顕著な殺細胞活性を示す新たな化合物を取得しました。さらに、骨破壊を行う破骨細胞への分化抑制作用に加えて、血球系細胞に対しては傷害活性を示さなかったことから、抗がん剤の主要副作用である血球減少を引き起こさない可能性も示唆されました。この候補化合物を、多発性骨髄腫細胞を移植した担がんモデルマウスに投与したところ、腫瘍部の顕著な縮小効果に加えて、骨破壊性病変自体の回復効果も認められました。本化合物がどのようなタンパク質に作用しているかを検討するため、分子プローブを用いた釣り出し実験を実施した結果、親化合物であるLL-Z1640-2とは異なるタンパク質に作用していることが明らかとなりました。

 

今後の展望(研究者からのコメント)

多発性骨髄腫に対する薬剤選択の幅は増えてきておりますが、まだまだ完治させるには至っていないという状況があります。また骨が損傷してしまうことから、患者様のQOLだけでなく、ご家族にも大きな負担がかかってしまいます。本研究によって、がん細胞を殺すだけでなく、多発性骨髄腫によってダメージを受けた骨も回復させる可能性を秘めた薬剤候補化合物を開発することができました。このような薬剤はこれまでに報告されておらず、上市されている骨髄腫治療薬とは全く異なる作用メカニズムを有している可能性があります。現在、その詳細な作用メカニズムを解明するための研究を行っており、これを明らかにすることで、さらに有望な候補薬剤の開発を行っていきたいと考えています。


 

その他参考となる事項

https://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/bot/ (研究室ホームページ)