病態システム酵素学分野

主要研究テーマ研究内容メンバー発表論文

 

主要研究テーマ

  • 興奮性アミノ酸受容体を介する神経伝達制御ネットワークを構成するD-アミノ酸バイオシステムの疾患酵素学
  • 新規アポトーシス(細胞死)制御因子の病態制御機構に関する分子細胞生物学

 

研究内容

神経系・循環系・免疫系の情報伝達とその遺伝情報制御機構の解明を目的として、分子酵素学研究の先端技術を導入して研究を推進する。とくに当部門では、生体内には存在しないと考えられていたD-体のアミノ酸が脳内に局在して、興奮性アミノ酸受容体の作動薬として作用し、D-アミノ酸酸化酵素がこの新規神経調節因子D-セリンを代謝すること、また新規アポトーシス制御因子として発見したヌクリングが心筋細胞分化の過程で発現誘導されることから、これらを新たな生体機能調節因子として位置づけ、それらの機能に関する研究を行い、統合失調症や脳卒中並びに発癌の病態の解明と治療薬の開発を目指している。

1.D-アミノ酸酸化酵素の中枢神経における発現とその機能

1.D-アミノ酸酸化酵素の中枢神経における発現とその機能

中枢神経系における新規調節因子であるD-アミノ酸の情報伝達物質としての機能の解析と、その代謝酵素として位置づけられるD-アミノ酸酸化酵素の発現調節を解析し、脳の高次機能を司る新しい情報伝達システム発見の可能性を探索する。さらに、D-アミノ酸酸化酵素が、NMDA受容体のアゴニストであるD-セリンの代謝調節を介して、統合失調症の発症とその病態に関与することを提唱している。

2.D-アミノ酸酸化酵素の構造プロテオミクス

2.D-アミノ酸酸化酵素の構造プロテオミクス

図説)D-アミノ酸酸化酵素(DAO)は、本酵素と相互作用してその活性を正に制御するタンパクをコードする遺伝子(DAOA)とともに、ヒト統合失調症の疾患感受性遺伝子として報告されている。中枢神経系におけるD-アミノ酸代謝システムの構造生物学研究は、本症の病因・病態の解明に重要であり、立体構造の解析を通じて、新規治療薬の開発を目指している。

3.新規アポトーシス制御因子ヌクリングの発生・分化制御

3.新規アポトーシス制御因子ヌクリングの発生・分化制御

図説)心筋細胞分化の過程で発現誘導されるヌクリング遺伝子は、アポトーシスを制御する機能を有し、新しい細胞死制御システムを構成していることから、その病態生理学的意義の解明を目指す。ヌクリング分子は、Apaf-1/カスパーゼ9を介したアポトーシス経路を正に制御して細胞死を誘導し、さらに、NF-κBの活性化及びガレクチン-3の発現を制御している。

 

メンバー

教授 福井清教授
福井 清
Kiyoshi Fukui
TEL : 088-633-7429
E-mail : kiyo.fukui@tokushima-u.ac.jp
准教授 加藤有介准教授
加藤 有介
Yusuke Kato
TEL : 088-633-7430
E-mail : ysk.kt@tokushima-u.ac.jp
助教 頼田和子助教
頼田 和子
Kazuko Yorita
TEL : 088-633-7430
E-mail : yorita@tokushima-u.ac.jp
 
 

 

発表論文

  1. Chung SP, Sogabe K, Park HK, Song Y, Ono K, Abou El-Magd RM, Shishido Y, Yorita K, Sakai T and Fukui K. Potential cytotoxic effect of hydroxypyruvate produced from D-serine by astroglial D-amino acid oxidase. J. Biochem. 148: 743-753, 2010
  2. Tran HN, Sakai T, Kim SM and Fukui K. NF-κB regulates the expression of Nucling, a novel apoptosis regulator, with involvement of proteasome and caspase for its degradation. J. Biochem. 148: 573-580, 2010
  3. Abou El-Magd RM, Park HK, Kawazoe T, Iwana S, Ono K, Chung SP, Miyano M, Yorita K, Sakai T and Fukui K. The effect of risperidone on D-amino acid oxidase activity as a hypothesis for a novel mechanism of action in the treatment of schizophrenia. J. Psychopharmacol. 24: 1055-1067, 2010
  4. Sakai T, Liu L, Teng X, Ishimaru N, Mukai-Sakai R, Tran HN, Kim SM, Sano N, Hayashi Y, Kaji R and Fukui K. Inflammatory disease and cancer with a decrease in Kupffer cell numbers in Nucling-knockout mice. Int. J. Cancer 126: 1079-1094, 2010
  5. Ono K, Shishido Y, Park HK, Kawazoe T, Iwana S, Chung SP, Abou El-Magd RM, Yorita K, Okano M, Watanabe T, Sano N, Bando Y, Arima K, Sakai T, Fukui K. Potential pathophysiological role of D-amino acid oxidase in schizophrenia: immunohistochemical and in situ hybridization study of the expression in human and rat brain. J. Neural Transm. 116: 1335-1347, 2009
  6. 2. Sakai T, Liu L, Teng X, Ishimaru N, Mukai-Sakai R, Tran HN, Kim SM, Sano N, Hayashi Y, Kaji R, Fukui K. The Effect of Risperidone on D-Amino Acid Oxidase Activity as a Hypothesis for a Novel Mechanism of Action in the Treatment of Schizophrenia. Int. J. Cancer 126, 1079-1094 (2010)
  7. Abou El-Magd RM, Park HK, Kawazoe T, Iwana S, Ono K, Chung SP, Miyano M, Yorita K, Sakai T, Fukui K. The Effect of Risperidone on D-Amino Acid Oxidase Activity as a Hypothesis for a Novel Mechanism of Action in the Treatment of Schizophrenia. J. Psychopharmacol. (in press)
  8. Iwana S, Kawazoe T, Park HK, Tsuchiya K, Ono K, Yorita K, Sakai T, Kusumi T, Fukui K. Chlorpromazine oligomer is a potentially active substance that inhibits human D-amino acid oxidase, product of a susceptibility gene for schizophrenia. J. Enzym. Inhib. Med. Chem. 23: 901-911, 2008
  9. Kawazoe T, Tsuge H, Pilone MS, Fukui K. Crystal structure of human D-amino acid oxidase:context-dependent variability of the backbone conformation of the VAAGL hydrophobic stretch located at the si-face of the flavin ring. Protein Sci. 15: 2708 - 2717, 2006
  10. Park HK, Shishido Y, Ichise-Shishido S, Kawazoe T, Ono K, Iwana S, Tomita Y, Yorita K, Sakai T, Fukui K. Potential Role for Astroglial D-Amino Acid Oxidase in Extracelluar D-Serine Metabolism and Cytotoxicity. J. Biochem. 139: 295-304, 2006
  11. Teng X, Sakai T, Liu L, Sakai R, Kaji R, Fukui K. Attenuation of MPTP-induced neurotoxicity and locomotor dysfunction in Nucling-deficient mice via suppression of the apoptosome pathway. J. Neurochemistry 97: 1126-1135, 2006
  12. Sakai T, Liu L, et al. Nucling Recruits Apaf-1/Pro-caspase-9 Complex for the Induction of Stress-Induced Apoptosis. J. Biol. Chem. 279: 41131-41140, 2004
  13. Liu L, Sakai T, Sano N, Fukui, K. Nucling mediates apoptosis by inhibiting expression of galectin-3 through interference with NF-κB signaling. Biochem. J. 380: 31-41, 2004
  14. Raibekas AA, Fukui K, Massy V. Design and properties of human D-amino acid oxidase with covalently attached flavin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 3089-3093, 2000
  15. Yorita K, Matsuoka T, Misaki H, Massey V. Interaction of Two Arginine Residues in Lactate Oxidase with the Enzyme Flavin; Conversion of FMN to 8-formyl-FMN. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 13039-13044, 2000
  16. Fukui K, and Miyake Y. Molecular cloning and chromosomal localization of a human gene encoding D-amino acid oxidase. J. Biol. Chem. 267:18631-18638,1992