炎症生物学分野

 

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主要研究テーマ

  • 炎症制御の分子メカニズムの解明
  • 炎症に起因する疾患の発症機序の解明
  • 炎症制御を基盤とした疾患治療薬の開発

 

 

研究内容 

炎症は異物排除のための防御応答であり、適切な強度の炎症が誘導されない場合には病原体に対して易感染症となる。一方で、炎症があまりに強く、あるいは誤って誘導された場合には、炎症による組織の損傷が組織の修復機能を上回り、疾患の発症につながる。現在では、感染症や自己免疫疾患に加えて、糖尿病などの生活習慣病やアルツハイマー病などの神経変性疾患などの発症にも炎症が深く関わることが明らかになっている。我々は、オルガネラや細胞内分解系の観点から炎症制御についての解析を行い、これらの疾患の発症機序解明と治療薬開発に取り組んでいる。

 

1.炎症と疾患

 図1.炎症と疾患

炎症は病原体や癌細胞などの異物の排除に関わっており、感染症や癌の発症を防ぐ役割を果たす。一方で、制御機構の破綻によって非常に強く、あるいは慢性的に炎症が誘導されると、感染症や癌の発症を促進する要因ともなる。また、本来は異物により誘導される炎症が、誤って自己因子により誘導されるようになると、自己免疫疾患、神経変性疾患、代謝内分泌疾患や循環器疾患の発症要因となる。さらに、アスベストや黄砂のような環境汚染因子、あるいは抗癌剤などの治療薬の副作用により炎症が誘導されると、呼吸器疾患の発症要因となる。このように、炎症は様々な疾患の発症に深く関わっている。炎症を理解し、その活性を制御する手法を開発することにより、これらの疾患の治療に貢献することを目指す。

2.炎症反応とオルガネラ

 図2.炎症反応とオルガネラ

異物を感知する炎症誘導機構の一つとして、自然免疫がある。自然免疫においては、パターン認識受容体と呼ばれるセンサーが細胞内外の異物を感知し、サイトカインやインターフェロンなどの産生を介して炎症を誘導する。これまでの研究から、パターン認識受容体による異物感知から炎症性因子の産生に至るまでの過程には、ミトコンドリア、ファゴソームや小胞体など様々なオルガネラが関わることが明らかになっている。現在は、オルガネラ上で起こるシグナル伝達の詳細を明らかにすることを目標として研究を進めている。

3.炎症反応と細胞内分解系

 図3.炎症反応と細胞内分解系.jpg

細胞内分解系は、オルガネラと同様に、パターン認識受容体による炎症性因子の産生制御において重要な役割を果たす。ユビキチン・プロテアソームによる特異的な基質の分解やオートファジーによる損傷したオルガネラの除去は、パターン認識受容体下流のシグナル伝達の制御に深く関わっている。また、炎症性因子の成熟を促進するプロテアーゼや炎症性因子のmRNAの分解を誘導するヌクレアーゼなど、より直接的に炎症を制御する細胞内分解系も存在する。現在は、細胞内分解系によるシグナル伝達制御の分子メカニズムを明らかにすることを目標として研究を進めている。

4.炎症の制御

 図4.炎症の制御

様々な疾患において、炎症は有力な創薬標的と考えられている。我々は、化合物ライブラリーを用いて炎症を抑制する化合物の探索を進めている。今後は、スクリーニングにおいてヒットした化合物の標的の同定など、化合物の作用機序の解明を、研究機関や製薬企業と共同しながら進めていく。また、前述の2や3の解析で同定した炎症の制御因子を標的とする化合物や抗体の探索も進める(論文6より抜粋)。

 

 

メンバー

教授 齊藤達哉教授
齊藤 達哉
Tatsuya Saitoh
TEL : 088-633-7436
E-mail : saitohtatsuya@tokushima-u.ac.jp
助教 印東 厚助教
印東 厚
Atsushi Into
TEL : 088-633-7436
E-mail : atsushiinto@tokushima-u.ac.jp
助教 髙濵 充寛助教
髙濱 充寛
Michihiro Takahama
TEL : 088-633-7436
E-mail : takahama.michihiro@tokushima-u.ac.jp
特任助教 乙田 敏城特任助教
乙田 敏城
Toshiki Otoda
TEL : 088-633-7436
E-mail : otoda.toshiki@tokushima-u.ac.jp
 

 

発表論文

 

 

  1. Shibutani ST, Saitoh T, Nowag H, Münz C, Yoshimori T.

    Autophagy and autophagy-related proteins in the immune system.

    Nature Immunology. 2015, 16, 1014-1024.

  2. Kozaki T, Takahama M, Misawa T, Matsuura Y, Akira S, *Saitoh T (*Corresponding author).

    Role of zinc-finger antiviral protein in host defense against Sindbis virus.

    International Immunology. 2015, 27, 357-364.

  3. Choi J, Park S, Biering SB, Selleck E, Liu CY, Zhang X, Fujita N, Saitoh T, Akira S, Yoshimori T, Sibley LD, Hwang S, Virgin HW.

    The parasitophorous vacuole membrane of Toxoplasma gondii is targeted for disruption by ubiquitin-like conjugation systems of autophagy.

    Immunity. 2014, 40, 1-12.

  4. Deretic V, Saitoh T, Akira S.

    Autophagy in infection, inflammation and immunity.

    Nature Reviews Immunology. 2013, 13, 722-737.

  5. Lee H, Komano J, Saitoh Y, Yamaoka S, Kozaki T, Misawa T, Takahama M, Satoh T, Takeuchi O, Yamamoto N, Matsuura Y, *Saitoh T, *Akira S (*Co-corresponding authors).

    Zinc-finger antiviral protein mediates retinoic acid inducible gene I-like receptor-independent antiviral response to murine leukemia virus.

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013, 110, 12379-12384.

  6. Misawa T, Takahama M, Kozaki T, Lee H, Zou J, *Saitoh T, *Akira S (*Co-corresponding authors).

    Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome.

    Nature Immunology. 2013, 14, 454-460.

  7. Maruyama K, Fukasaka M, Vandenbon A, Saitoh T, Kawasaki T, Kondo T, Yokoyama KK, Kidoya H, Takakura N, Standley D, Takeuchi O, Akira S.

    The transcription factor Jdp2 controls bone homeostasis and antibacterial immunity by regulating osteoclast and neutrophil differentiation.

    Immunity. 2012, 37, 1024-1036.

  8. Saitoh T, Komano J, Saitoh Y, Misawa T, Takahama M, Kozaki T, Uehata T, Iwasaki H, Omori H, Yamaoka S, Yamamoto N, Akira S.

    Neutrophil extracellular traps mediate a host defense response to human immunodeficiency virus-1.

    Cell Host & Microbe. 2012, 12, 109-116.

  9. Iwasaki H, Takeuchi O, Teraguchi S, Matsushita K, Uehata T, Kuniyoshi K, Satoh T, Saitoh T, Matsushita M, Standley DM, Akira S.

    The IκB kinase complex regulates the stability of cytokine-encoding mRNA induced by TLR-IL-1R by controlling degradation of regnase-1.

    Nature Immunology. 2011, 12, 1167-1175.

  10. Saitoh T, Satoh T, Yamamoto N, Uematsu S, Takeuchi O, Kawai T, Akira S.

    Antiviral protein Viperin promotes Toll-like receptor 7- and Toll-like receptor 9-mediated type I interferon production in plasmacytoid dendritic cells.

    Immunity. 2011, 34, 352-363.

  11. Tsuchida T, Zou J, Saitoh T, Kumar H, Abe T, Matsuura Y, Kawai T, Akira S.

    The Ubiquitin Ligase TRIM56 Regulates Innate Immune Responses to Intracellular Double-Stranded DNA.

    Immunity. 2010, 33, 765-776.

  12. Satoh T, Takeuchi O, Vandenbon A, Yasuda K, Tanaka Y, Kumagai Y, Miyake T, Matsushita K, Okazaki T, Saitoh T, Honma K, Matsuyama T, Yui K, Tsujimura T, Standley DM, Nakanishi K, Nakai K, Akira S.

    The Jmjd3-Irf4 axis regulates M2 macrophage polarization and host responses against helminth infection.

    Nature Immunology. 2010, 11, 936-944.

  13. Saitoh T, Akira S.

    Regulation of innate immune responses by autophagy-related proteins.

    Journal of Cell Biology. 2010, 189, 925-935.

  14. Saitoh T, Fujita N, Hayashi T, Takahara K, Satoh T, Lee H, Matsunaga K, Kageyama S, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Kawai T, Ishii K, Takeuchi O, Yoshimori T, Akira S.

    Atg9a controls dsDNA-driven dynamic translocation of STING and the innate immune response.

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009, 106, 20842-20846.

  15. Matsunaga K, Saitoh T, Tabata K, Omori H, Satoh T, Kurotori N, Maejima I, Shirahama-Noda K, Ichimura T, Isobe T, Akira S, Noda T, Yoshimori T.

    Two Beclin 1-binding proteins, Atg14L and Rubicon, reciprocally regulate autophagy at different stages.

    Nature Cell Biology. 2009, 11, 385-396.

  16. Saitoh T, Fujita N, Jang MH, Uematsu S, Yang BG, Satoh T, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Komatsu M, Tanaka K, Kawai T, Tsujimura T, Takeuchi O, Yoshimori T, Akira S.

    Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1beta production.

    Nature. 2008, 456, 264-268.

  17. Kawagoe T, Sato S, Matsushita K, Kato H, Matsui K, Kumagai Y, Saitoh T, Kawai T, Takeuchi O, Akira S.

    Sequential control of Toll-like receptor-dependent responses by IRAK1 and IRAK2.

    Nature Immunology. 2008, 9, 684-691.

  18. Yamamoto M, Okamoto T, Takeda K, Sato S, Sanjo H, Uematsu S, Saitoh T, Yamamoto N, Sakurai H, Ishii KJ, Yamaoka S, Kawai T, Matsuura Y, Takeuchi O, Akira S.

    Key function for the Ubc13 E2 ubiquitin-conjugating enzyme in immune receptor signaling.

    Nature Immunology. 2006, 7, 962-970.

  19. Saitoh T, Tun-Kyi A, Ryo A, Yamamoto M, Finn G, Fujita T, Akira S, Yamamoto N, Lu KP, Yamaoka S.

    Negative regulation of interferon-regulatory factor 3-dependent innate antiviral response by the prolyl isomerase Pin1.

    Nature Immunology. 2006, 7, 598-605.

  20. Yamamoto M, Yamazaki S, Uematsu S, Sato S, Hemmi H, Hoshino K, Kaisho T, Kuwata H, Takeuchi O, Takeshige K, Saitoh T, Yamaoka S, Yamamoto N, Yamamoto S, Muta T, Takeda K, Akira S.

    Regulation of Toll/IL-1-receptor-mediated gene expression by the inducible nuclear protein IkappaBzeta.

    Nature. 2004, 430, 218-222.