生体防御病態代謝研究分野

 

 寄附講座等の名称研究内容メンバー発表論文

  

1. 寄附講座等の名称

 生体防御病態代謝研究分野

  (Division of Pathology and Metabolome Research for Host Defense)

 

2. 設置目的

 新興・再興感染症やアレルギー等の脅威が広く国民に認知されるに伴って、その対策として、効果的な予防と治療に関する研究が求められている。徳島大学先端酵素学研究所、生体防御病態代謝研究分野では、世界に先駆けて安全で効果的な経鼻/経口粘膜アジュバントを生体成分の中に見出し、インフルエンザ経鼻/経口ワクチン、食物アレルギーワクチン開発、海外企業との動物用ワクチンの実用化研究を進めている。またインフルエンザ感染で重症化するハイリスク者への治療薬開発も進めている。一方、世界で始まっている「アレルギーの医療革命」の中で、経口免疫寛容成立に関与するLow affinity IgEを発見し、測定デバイスを開発したことから、アレルギーの予防と治療への応用展開が求められている。本寄附講座では、徳島大学先端酵素学研究所で見出した研究成果を広く社会に還元する橋渡しを目的として研究を展開すると共に、この領域の若手研究者の育成を図ることを目的として寄附講座を設置した。

 

3. 設置期間

 平成29年10月1日から平成32年9月30日

 (さらに平成34年9月30日まで延長の予定)

 

4. 主要研究テーマ

 病気の原因と治療を、酵素学、免疫学的解析から研究する応用酵素学研究。 

 

感染症・アレルギー粘膜免疫研究プロジェクト

  • インフルエンザウイルスの細胞内侵入を制御するプロテアーゼの作用機構の解明
  • インフルエンザ感染重症化、インフルエンザ脳症の発症機序と治療法の解明
  • 経鼻/経口粘膜アジュバント活性を示す生体成分の発見とその実用化研究
  • 経鼻接種インフルエンザワクチン、経口接種食物アレルギーワクチンの開発

 

新規高性能診断デバイスの開発

  • 微量検体でイムノグロブリンクラススイッチとhigh affinity、low affinity IgEの測定を可能にしたDCP (densely carboxylated protein) マイクロアレイの開発
  • 高性能ATP測定技術の開発

 

 

研究内容

1.安全性と有効性の高い生体成分粘膜アジュバントの発見と、これを用いた予防効果の高い経鼻/経口インフルエンザワクチン開発と、治療のための経口食物アレルギーワクチンの開発

 

 生体成分の肺サーファクタントに、新規生理活性として粘膜アジュバント作用を発見し、世界初の安全で有効な人工合成粘膜アジュバントSF-10が完成して注目されている。従来の皮下注射インフルエンザワクチンが血液中のIgG抗体の誘導効果しか示さないのに対して、経鼻/経口SF-10添加インフルエンザワクチンは、気道粘膜のIgA抗体誘導と細胞性免疫を誘導し、血液中のIgG抗体も誘導する理想的なワクチンとして、First in human に向かって開発が進んでいる。このような感染症予防ワクチンとしての開発以外に、食物アレルギーの減感作療法に代わる安全で有効な治療用経口ワクチを目指したモデル動物実験が進んでいる。生体成分に由来するアジュバントは世界からの注目度は高く、海外大手の動物用ワクチンメーカーとの共同開発も進んでいる。

粘膜アジュバントSF-10の医学応用 経口インフルエンザワクチンの高い有効性

   粘膜アジュバントSF-10の医学応用   

                                                                               経口インフルエンザワクチンの高い有効性

 

2.インフルエンザウイルス増殖に不可欠な体内プロテアーゼ群と、感染重症化機序、その治療法の開発研究

感染重症化の発症機序と創薬標的

 プロテアーゼ遺伝子を持たないインフルエンザウイルスは、その感染性を獲得するために宿主のプロテアーゼを借りて感染性を獲得し増殖している。この宿主側プロテアーゼとして1992年に初めてTryptase Claraを発見し、体内のウイルス増殖機構、感染重症化機構の解析を進めている。現在は、感染重症化の本態がミトコンドリアのエネルギー代謝破綻に由来することを見出し、その治療薬を提案している。重篤な小児インフルエンザ脳症の発症機               感染重症化の発症機序と創薬標的

序解明と治療薬開発も実施。 

  

3.高性能蛋白チップの医学応用:アレルゲンチップ、抗体チップによるアレルギーの予防と治療への応用

 アレルギーの医療革命が進展している。この革命の根幹に係わるアレルギーの予防と治療を支える高性能タンパクチップを開発している。このデバイスは、アレルギーの発症と治癒に伴う特徴的なイムノグロブリンクラススイッチと抗原親和性の変化を、微量検体で測定可能にしたデバイスである。チップ基板にアレルゲンを高密度に共有結合させる静電層化学修飾を施した Densely Carboxylated Protein Chip (DCP chip) を用いて、クラススイッチを高感度測定できる他、抗原親和性の変化を測定できる。このデバイスは、現在環境省が実施しているエコロジーチルドレン事業の測定系として2016年より採用され、データを収集している。今後安全に減感作療法を実施するためのバイオマ-カーの切り札として期待されている。

 

アレルギーの予防と治療のためのデバイス開発 

 アレルギーの予防と治療のためのデバイス開発   

 

 

メンバー

 
特任教授     木戸 博
                                 TEL : 088-633-7423
                                                    E-mail : kido@tokushima-u.ac.jp
特任助教     高橋 悦久     
                                                   TEL : 088-633-9436
                                                    E-mail : etaka@tokushima-u.ac.jp
特任研究員       木本 貴士     
教務補佐員       多田 仁美      
教務補佐員       品原 和加子    
教務補佐員       澤淵 貴子      
教務補佐員       堺 聡子       
教務補佐員       桝本 奈緒子    
大学院生(博士)    亀田 桂子
共同研究員(応用酵素医学研究所(株)) 鈴木 宏一
共同研究員(応用酵素医学研究所(株)) 窪田 賢司
共同研究員(応用酵素医学研究所(株)) 大野 仁詩 
共同研究員(応用酵素医学研究所(株)) 吉田 裕亮
学部生       西山 大喜
学部生       津代 海
学部生       植木 絵美
学部生       松本 真輝 
 

 

主要論文

  1. Kim H, Kimoto T, et al. Adjuvanting influenza hemagglutinin vaccine with a human pulmonary surfactant-mimicking synthetic compound SF-10 induces local and systemic cell-mediated immunity in mice. PLoS One 13:e0191133, 2018
  2. Takahashi E, Indalao IL, et al. Clarithromycin suppresses induction of monocyte chemoattractant protein-1 and matrix metalloproteinase-9 and inproves pathological changes in the lungs and heart of mice infected with influenza A virus. Comp Immunol Microbiol Infect Dis 56: 6-13, 2018
  3. Takahashi M, Soejima K, et al. Oral immunotherapy combined with Omalizumab treatment induces early desensitization to cow’s milk in children with high-risk cow’s milk allergy: a randomized controlled trial. Sci Rep 7:17453, 2017
  4. Natume O, Kabashima S, et al. Two-step egg introduction for preventing egg allergy in high-risk infants with eczema (PETIT study): a double-blind, placebo-controlled, parallel-group randomized clinical trial. Lancet 389: 276-86, 2017
  5. Indalao IL, Sawabuchi T, et al. IL-1β is a key cytokine which induces trypsin upregulation in influenza virus-cutokine-trypsin cycle. Arch Virol 162: 201-11, 2016
  6. Mizuno D, Kimoto T, et al. Induction of protective immunity and maintenance of its memory against influenza A virus by nasal vaccination using a new mucosal adjuvant SF-10 derived from pulmonary surfactant in young cynomolgus monkeys. Vaccine 34: 1881-8, 2016
  7. Kido H. Influenza virus pathogenicity regulated by host cellular proteases, cytokines and metabolites, and its therapeutic options. Proc JPN Acad Ser B Phys Biol Sci 91: 351-68, 2015
  8. Kamemura N, Kawamoto N, et al. Low-affinity allergen-specific IgE in cord blood and affinity maturation after birth. J. Allergy Clin Immunol. 133: 904-5, 2014
  9. Pan HY, Sun HM, et al. Ectopic trypsin in the myocardium promotes dilated cardiomyopathy after influenza A virus infection . Am J. Physical Heart Circ Physiol. 307: H922-32, 2014
  10. Yamane K, Indalao I.L, et al. Diisopropylamine Dichloroacetate,a Novel Pyruvate Dehydrogenase Kinase 4 Inhibitor, as a Potential Therapeutic Agent for Metabolic Disorders and Multiorgan Failure in Severe Influenza. PLoS One 9:e98032 ,2014
  11. Kimoto T, Mizuno D, et al. Intranasal influenza vaccination using a new synthetic mucosal adjuvant SF-10: induction of potent local and systemic immunity with balanced Th1 and Th2 responses. Influenza and Other Resp Viruses 7: 1218-26, 2013
  12. Yao D, Mizuguchi H, et al. Thermal instability of compound variants of carnitine palmitoyltransferase II and impaired mitochondrial fuel utilization in influenza-associated encephalopathy. Hum. Mutat. 29: 718-27, 2008
  13. Mizuno D, Ide-Kurihara M, et al. Modified pulmonary surfactant is a potent adjuvant that stimulates the mucosal IgA production in response to the influenza virus antigen. J. Immunol. 176: 1122-30, 2006
  14. Hara M, Matsumori A. et al. Mast cell cause apoptosis of cardiomyocytes and proliferation of other intramyocardial cells in vitro. Circulation 11: 1443-49, 1999
  15. Kido H, Yokogoshi Y, et al. Isolation and characterization of a novel trypsin-like protease found in rat bronchiolar epithelial Clara cells. J. Biol. Chem. 269: 13573-13579, 1992

 

 

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