平成17年 遺伝制御学部門

1)D- アミノ酸酸化酵素の構造と病態生理学的意義の解明

統合失調症は、多因子の病因に基づく難治性精神疾患であり、D-アミノ酸酸化酵素は、本酵素活性を正に制御する新規遺伝子G72とともに、統合失調症の疾患感受性遺伝子である。脳内アストログリアにおける機能を解析した結果、本酵素が従来否定的であった大脳由来のグリアでも、遺伝子発現されていることを明らかとした。さらに、細胞外D-セリンをグリアが取り込み、積極的に代謝することを明らかとして、 NMDA受容体のコアゴニストであるD-セリンの代謝調節を介して、本酵素が統合失調症の発症とその病態に密接に関与することを提唱している。ヒト酵素蛋白のX線結晶構造解析にも成功し、統合失調症病態における酵素活性化の分子機構の解明と新規統合失調症治療薬としての阻害剤の開発を目指した製薬企業との共同研究を展開している。これらの研究成果について、2005年度は3つの国際会議(第15回国際フラビンシンポジウム、第9回国際アミノ酸会議、国際ビタミン・補酵素・バイオファクター会議)で招待講演を行っている。また科学新聞では、平成12年第73回日本生化学会大会「D-アミノ酸の生理機能」のシンポジストとして研究内容が紹介された。本酵素と同じくフラビン酵素であるL-乳酸酸化酵素のX線結晶構造解析にも成功し,その構造機能相関を明らかとしている。


2)新規アポトーシス制御因子ヌクリングの情報伝達機構と機能の解明

ヌクリングはマウス胚性腫瘍細胞より単離された新規分子で【JB 論文賞受賞】、アポトーシス制御分子であるApaf-1/プロカスパーゼ9複合体(アポプトゾーム)と結合して、アポトーシス経路を正に制御して細胞死を誘導することを明らかとした【特許出願済】。また、アポトーシス関連分子であるガレクチン-3の発現をヌクリングが、転写因子NF-kB を介して制御することを見いだした。さらに、本遺伝子を欠損するノックアウトマウスの樹立に成功し、このマウスを用いた薬剤誘導性パーキンソン病モデルでは、ドーパミン神経細胞特異的なアポトーシスが、抑制されていることを明らかとして、新規治療戦略構築の物質的基盤を提供している。

 

1997~2005年社会貢献実績報告書

(1)特許権等の知的財産権

知的財産権の内容、発明者名、権利者、知的財産権の種類、番号、出願年月日、取得年月日を記入。

  1. 新規アポトーシス誘導タンパク質及びそれをコードする遺伝子
    発明者:福井 清、坂井隆志
    出願人:福井 清、坂井隆志、大鵬薬品工業(株)
    特許出願済・審査請求済
    特願2001-326784(出願年月日:2001年10月24日)

(2) 社会的活動

国際フラビンシンポジウムの組織委員、日本生化学会の理事、科学研究費審査専門委員4回等の活動を行って、国内・国際的貢献に努めている。2005年の日本理科教育学会全国大会では、我が国の理科教育に携わる教員に対して特別講演を行った。さらに徳島県教育委員会外部講師招聘事業にて、地域における教育実践も行っている。

 

業績
  1. Functional Roles and Pathophysiology of Brain D-Amino Acid Oxidase
    Flavins and Flavoproteins 2005 (2005) in pressIF: 0
    Kiyoshi Fukui, Hwan Ki Park, Tomoya Kawazoe, Koji Ono, Sanae Iwana, Yumiko Tomita, Kazuko Yorita, Takashi Sakai and Young Ho Kim
  2. Purification and Crystal Structure of Human D-Amino Acid Oxidase
    Flavins and Flavoproteins 2005 (2005) in pressIF: 0
    Tomoya Kawazoe, Sanae Iwana, Koji Ono, Hwan Ki Park, Kazuko Yorita, Yumiko Tomita, Hideaki Tsuge and Kiyoshi Fukui
  3. Molecular Basis of Schizophrenia: Characterization of Human D-Amino Acid Oxidase
    Flavins and Flavoproteins 2005 (2005) in pressIF: 0
    Gianluca Molla, Mirella S. Pilone, Silvia Sacchi, Mariagrazia Barnasconi, Kiyoshi Fukui and Loredano Pollegioni
  4. Crystal Structures of Wild-type and R181M L-Lactate Oxidase from Aerococcus viridan
    Flavins and Flavoproteins 2005 (2005) in pressIF: 0
    Kazuko Yorita, Yasufumi Umena, Takeshi Matsuoka, David P. Ballou, Makoto Abe, Akiko Kita, Tomitake Tsukihara, Yukio Morimoto and Kiyoshi Fukui
  5. H265Q L-Lactate Oxidase from Aerococcus viridans
    Flavins and Flavoproteins 2005
    (2005) in pressIF: 0

    Kazuko Yorita, Takeshi Matsuoka, David P. Ballou and Kiyoshi Fukui
  6. Nucling Recruits Apaf-1/Pro-caspase-9 Complex for the Induction of Stress- Induced Apoptosis
    J. Biol. Chem. 279(39), 41131-41140 (2004)IF:6.482
    Takashi Sakai, Li Liu, Xichuan Teng, Rika Mukai-Sakai, Hidenori Shimada, Ryuji Kaji, Tasuku Mitani, Mitsuru Matsumoto, Kazunori Toida, Kazunori Ishimura, Yuji Shishido, Tak W. Mak and Kiyoshi Fukui
  7. Nucling mediates apoptosis by inhibiting expression of galectin-3 through interference with nuclear factor κB signalling
    Biochem. J. 380(1), 31-41 (2004)IF:4.101
    Li Liu, Takashi Sakai, Nobuya Sano and Kiyoshi Fukui
  8. Identification of a Novel, Embryonal Carcinoma Cell-Associated Molecule, Nucling, That Is Up-regulated during Cardiac Muscle Differentiation
    J. Biochem. 133(4), 429-436 (2003)IF:2.148 [JB論文賞]
    Takashi Sakai, Li Liu, Yuji Shishido and Kiyoshi Fukui
  9. Astroglial expression of D-amino acid oxidase gene
    Flavins and Flavoproteins 2002 853-856 (2002)IF: 0
    Atsuhiko Suzue, Shinji Nagahiro, Yoshiteru Urai, Osamu Jinnouchi, Tokujiro Kanamori, Kyung Tak Kwak, Hwan Ki Park, Tomoya Kawazoe, Sayaka Ichise, Yuji Shishido, Yumiko Tomita, Takashi Sakai and Kiyoshi Fukui
  10. Gene expression of D-amino Acid oxidase in cultured rat astrocytes: regional and cell type specific expression
    Neurosci. Lett. 324(2), 101-104 (2002)IF:1.967
    Yoshiteru Urai, Atsuhiko Suzue, Osamu Jinnouchi, Kyung Tak Kwak, Shinji Nagahiro and Kiyoshi Fukui
  11. Chk2 Is a Tumor Suppressor That Regulates Apoptosis in both an Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM)-Dependent and an ATM-Independent Manner
    Mol. Cell Biol. 22(18), 6521-6532 (2002)IF:8.142
    Atsushi Hirao, Alison Cheung, Gordon Duncan, Pierre-Marie Girard, Andrew J. Elisa, Andrew Wakeham, Hitoshi Okada, Talin Sarkissian, Jorge A. Wong, Takashi Sakai, Elisa de Stanchina, Robert G. Bristow, Toshio Suda, Scott W. Lowe, Penny A. Jeggo, Stephen J. Elledge and Tak W. Mak
  12. Function of two arginine residues of L-lactate oxidase
    Oxygen and Life 2002, 69-75 (2002)IF: 0
    Kazuko Yorita, Hideo Misaki, Mitsuru Matsumoto and Vincent Massey
  13. Positioning of Arg-268 in L-Lactate Oxidase from Aerococcus viridans
    Flavins and Flavoproteins 2002, 423-427 (2002)IF: 0
    Kazuko Yorita, Toshiyuki Watanabe, Hideo Misaki and Vincent Massey
  14. Minoxidil-Induced hair growth is mediated by adenosine in cultured dermal papilla cells: possible involvement of sulfonylurea receptor 2B as a target of minoxidil
    J. Invest. Dermatol. 117(6), 1594-1600 (2001)IF:4.194
    Ming Li, Azusa Marubayashi, Yutaka Nakaya, Kiyoshi Fukui and Seiji Arase
  15. Design and properties of human D-amino acid oxidase with covalently attached flavin
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97(7), 3089-3093 (2000)IF:10.272
    Andrei A. Raibekas, Kiyoshi Fukui and Vincent Massey
  16. Hyperlipemia and Early Pancreatic Injury Induced by Ethanol Intake in Rats
    J. Nutr. Sci. Vitamol. 46(6), 297-301 (2000)IF:0.701
    Chie Yuasa, Osamu Miyoshi, Kiyoshi Fukui and Toshinori Oka
  17. NBP1 (Nap1 Binding Protein 1), an essential gene for G2/M transition of Saccharomyces cerevisiae, encodes a protein of distinct sub-nuclear localization
    GENE 246, 395-404 (2000)IF:2.754
    Yoshihisa Shimizu, Tomohiro Akashi, Asuko Okuda, Akihiko Kikuchi and Kiyoshi Fukui
  18. Interaction of two arginine residues in lactate oxidase with the enzyme flavin; Conversion of FMN to 8-formyl-FMN.
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97(24), 13039-13044 (2000)IF: 10.272
    Kazuko Yorita, Takeshi Matsuoka, Hideo Misaki and Vincent Massey
  19. On the interpretaion of quantitative structure-function activity relationship data for lactate oxidase.
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97(6), 2480-2485 (2000)IF: 10.272
    Kazuko Yorita, Hideo Misaki, Bruce A. Palfey and Vincent Massey
  20. Abnormal Immune Function of Hemopoietic Cells from Alymphoplasia (aly) Mice, a Natural Strain with Mutant NF-kB-Inducing Kinase
    J. Immunol. 165(2), 804-812 (2000)IF: 6.702
    Takuji Yamada, Tasuku Mitani, Kazuko Yorita, Daisuke Uchida, Akemi Matsushima, Kisuke Iwamasa, Shigeru Fujita and Mitsuru Matsumoto
  21. Oral Administration of Sepimostat Mesilate Prevents Acute Alcohol Pancreatic Injury in Rats
    J. Pharm. Pharmacol. 51(7), 867-871 (1999)IF:1.502
    Chie Yuasa, Kenji Irimura, Minoru Oda, Kiyoshi Fukui and Toshinori Oka
  22. Gene Expression of D-Amino Acid Oxidase in Nervous System
    Flavins and Flavoproteins 1999 887-890 (1999)IF: 0
    Tokujiro Kanamori, Mariko Obayashi, Osamu Jinnouchi, Kazuya Kanda, Yoshiteru Uari, Yuji Shishido, Atsuhiko Suzue, Takashi Sakai and Kiyoshi Fukui
  23. Reaction Mechanism of L-Lactate Oxidase from Aerococcus viridan
    Flavins and Flavoproteins 1999, 479-482 (1999)IF: 0
    Kazuko Yorita, Toshiyuki Watanabe, Hideo Misaki and Vincent Massey
  24. Functional Replacement of the Intracellular Region of the Notch1 Receptor by Epstein-Barr Virus Nuclear Antigen 2
    J. Virol. 72(7), 6034-6039 (1998)IF:5.225
    Takashi Sakai, Yoshihito Taniguchi, Kumiko Tamura, Shigeru Minoguchi, Takataro Fukuhara, Lothar J. Strobl, Ursula Zimber-Strobl, George W. Bornkamm and Tasuku Honjo
  25. Differences in ethidium bromide and 4'-6-diamidino-2-phenylindole stainig profiles with regard to DNA fragmentation during apoptosis
    Biochem. Mol. Biol. Int. 46, 1055-1061 (1998)IF: 0
    Masayuki Shono, Ichiro Shimizu, Toshihiro Omoya, Aya Hiasa, Hirohito Honda, Yumiko Tomita and Susumu Ito
  26. L-Lactate oxidase from Aerococcus viridans crystallized as an octamer. Preliminary X-ray studies.
    Biochimie 80(4), 309-312 (1998)IF: 3.707
    Yukio Morimoto, Kazuko Yorita, Kenji Aki, Hideo Misaki and Vincent Massey
  27. Tissue Specific Expression of the D-Amino Acid Oxidase Gene
    Flavins and Flavoproteins, 1996 199-202 (1997)IF: 0
    Kiyoshi Fukui, Tokujiro Kanamori, Osamu Jinnouchi and Oded Ben-Yoseph
  28. Is There D-Amino acid oxidase in the Mouse Liver?
    Flavins and Flavoproteins 1996, 203-206 (1997)IF: 0
    Ryuichi Konno, Akira Niwa, Masato Sasaki, Jumpei Enami, Setsuko Asakura and Kiyoshi Fukui
  29. Basal forebrain and cerebral cortical muscarinic receptors mediate in crease in cortical blood flow provoked by periaqueductal gray matter
    Neuroscience 79(2), 571-579 (1997)IF:3.601
    Masatsugu Nakai, Jun Ogata, Kiyoshi Fukui, Y Nakai and Michiyuki Maeda
  30. D-Amino acid oxidase is not present in the mouse liver
    Biochim. Biophys. Acta-Gen. Subj.1335, 173-181 (1997)IF:2.557
    Ryuichi Konno, Masato Sasaki, Setsuko Asakura, Kiyoshi Fukui, Jumpei Enami and Akira Niwa
  31. Involvement of RBP-J in biological functions of mouse Notch1 and its derivatives
    Development 124, 4133-4141 (1997)IF:7.663
    Hisamune Kato, Yoshihito Taniguchi, Hisanori Kurooka, Shigeru Minoguchi, Takashi Sakai, Saeko Nomura-Okazaki, Kumiko Tamura and Tasuku Honjo
  32. On the reaction mechanism of L-lactate oxidase: Quantitative structure-activity analysis of the reaction with para-substituted L-mandelates
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(18), 9590-9595 (1997)IF: 10.272
    Kazuko Yorita, Karl Janko, Kenji Aki, Sandora Ghisla, Bruce A. Palfey and Vincent Massey
  33. Conversion of L-Lactate Oxidase to a Long Chain L-α-Hydroxyacid Oxidase by Replacement of Ala-95 to Gly
    Flavins and Flavoproteins 1996, 591-594 (1997)IF: 0
    Kazuko Yorita, Kenji Aki, Toyomi Ohkuma-Soyejima, Toshio Kokubo, Hideo Misaki and Vincent Massey