【研究成果報告】制御性T細胞を介したシェーグレン症候群発症機序の解明

2017年12月8日

平成29年度 若手研究者学長表彰 研究成果報告

 

報告者

徳島大学医歯薬学研究部 口腔分子病態学分野 助教 山田安希子

 

研究タイトル

制御性T細胞を介したシェーグレン症候群発症機序の解明

 

研究経緯等

【研究グループ】

  • 徳島大学医歯薬学研究部 口腔分子病態学分野 山田安希子
  • 徳島大学医歯薬学研究部 口腔分子病態学分野 牛尾彩
  • 徳島大学医歯薬学研究部 口腔分子病態学分野 新垣理恵子
  • 徳島大学医歯薬学研究部 疾患病理学分野 常松貴明
  • 徳島大学医歯薬学研究部 口腔分子病態学分野 工藤保誠
  • 徳島大学医歯薬学研究部 口腔分子病態学分野 石丸直澄

 

【学術誌等への掲載状況】(最近5年以内のもの)

[欧文原書]

1)Pathological Analysis of Ocular Lesions in a Murine Model of Sjögren's Syndrome Ushio A, Arakaki R, Eguchi H, Hotta F, Yamada A, Kudo Y, Ishimaru N, International Journal of Molecular Sciences, 2017, 6, 18(6)(査読有)

2)Establishment and characterization of a clear cell odontogenic carcinoma cell line with EWSR1-ATF1 fusion gene, Kujiraoka S, Tsunematsu T, Sato Y, Yoshida M, Ishikawa A, Tohyama R, Tanaka M, Kobayashi Y, Kondo T, Ushio A, Otsuka K, Kurosawa M, Saito M, Yamada A, Arakaki R, Nagai H, Nikai H, Takeuchi K, Nagao T, Miyamoto Y, Ishimaru N, Kudo Y, Oral Oncology, 2017, 9, 46-55(査読有)

3)Human odontogenic epithelial cells derived from epithelial rests of Malassez possess stem cell properties, Tsunematsu T, Fujiwara N, Yoshida M, Takayama Y, Kujiraoka S, Qi G, Kitagawa M, Kondo T, Yamada A, Arakaki R, Miyauchi M, Ogawa I, Abiko Y, Nikawa H, Murakami S, Takata T, Ishimaru N, Kudo Y, Laboratory Investigation, 2016, 96(10), 1063-1075(査読有)

4)Analysis of the structure and function of EMRE in a yeast expression system, Yamamoto T, Yamagoshi R, Harada K, Kawano M, Minami N, Ido Y, Kuwahara K, Fujita A, Ozono M, Watanabe A, Yamada A, Terada H, Shinohara Y, Biochim Biophys Acta, 2016, 1857(6), 831-839(査読有)

5)Acceleration of tumor growth due to dysfunction in M1 macrophages and enhanced angiogenesis in an animal model of autoimmune disease, Kondo T, Tsunematsu T, Yamada A, Arakaki R, Saito M, Otsuka K, Kujiraoka S, Ushio A, Kurosawa M, Kudo Y, Ishimaru N, Laboratory Investigation, 2016, 96(4), 468-480(査読有)

6)Impaired expansion of regulatory T cells in a neonatal thymectomy-induced autoimmune mouse model, Yamada A, Ushio A, Arakaki R, Tsunematsu T, Kudo Y, Hayashi Y, Ishimaru N, American Journal of Pathology, 2015, 185(11), 2886-2897(査読有)

7)Neuroendocrine tumor in the mandible: a case report with imaging and histopathologic findings, Sugawara C, Takahashi A, Kawano F, Kudoh T, Yamada A, Ishimaru N, Hara K, Miyamoto Y, Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, 2015, 119(1), e41-48(査読有)

8)Aromatase controls Sjögren syndrome-like lesions through monocyte chemotactic protein-1 in target organ and adipose tissue-associated macrophages, Iwasa A, Arakaki R, Honma N, Ushio A, Yamada A, Kondo T, Kurosawa E, Kujiraoka S, Tsunematsu T, Kudo Y, Tanaka E, Yoshimura N, Harada N, Hayashi Y, Ishimaru N, American Journal of Pathology, 2015, 185(1), 151-161(査読有)

9)Anti-inflammatory effects of rebamipide eyedrop administration on ocular lesions in a murine model of primary Sjögren's syndrome, Arakaki R, Eguchi H, Yamada A, Kudo Y, Iwasa A, Enkhmaa T, Hotta F, Mitamura-Aizawa S, Mitamura Y, Hayashi Y, Ishimaru N, PLoS One, 2014, 9(5), e98390(査読有)

10)A critical role for thymic stromal lymphopoietin in nickel-induced allergy in mice, Ashrin MN, Arakaki R, Yamada A, Kondo T, Kurosawa M, Kudo Y, Watanabe M, Ichikawa T, Hayashi Y, Ishimaru N, Journal of Immunology, 2014, 192(9), 4025-4031(査読有)

11)Gimap3 and Gimap5 cooperate to maintain T-cell numbers in the mouse, Yano K, Carter C, Yoshida N, Abe T, Yamada A, Nitta T, Ishimaru N, Takada K, Butcher GW, Takahama Y, European Journal of Immunology, 2014, 44(2), 561-572(査読有)

12)Induction of rapid T cell death and phagocytic activity by Fas-deficient lpr macrophages, Oura R, Arakaki R, Yamada A, Kudo Y, Tanaka E, Hayashi Y, Ishimaru N, Journal of Immunology, 2013, 190(2), 578-585(査読有)

13)Fas-independent T-cell apoptosis by dendritic cells controls autoimmune arthritis in MRL/lpr mice, Izawa T, Kondo T, Kurosawa M, Oura R, Matsumoto K, Tanaka E, Yamada A, Arakaki R, Kudo Y, Hayashi Y, Ishimaru N, PLoS One, 2012, 7(12), e48798(査読有)

14)CCR7 with S1P1 signaling through AP-1 for migration of Foxp3+ regulatory T-cells controls autoimmune exocrinopathy, Ishimaru N, Yamada A, Nitta T, Arakaki R, Lipp M, Takahama Y, Hayashi Y, American Journal of Pathology, 2012 , 180(1), 199-208(査読有)

[和文原書]

[欧文総説]

1)Dual Role of Fas/FasL-Mediated Signal in Peripheral Immune Tolerance, Yamada A, Arakaki R, Saito M, Kudo Y, Ishimaru N, Frontiers in Immunology, 2017, 5, 8, 403(査読有)

2)Unique Phenotypes and Functions of Follicular Helper T Cell and Regulatory T Cell in Sjögren's Syndrome. Saito M, Otsuka K, Ushio A, Yamada A, Arakaki R, Kudo Y, Ishimaru N, Current Rheumatology Reviews, 2017(査読有)

3)Role of regulatory T cell in the pathogenesis of inflammatory bowel disease, Yamada A, Arakaki R, Saito M, Tsunematsu T, Kudo Y, Ishimaru N, World Journal of Gastroenterology, 2016, 22(7), 2195-2205(査読有)

4)Molecular Mechanisms of Nickel Allergy, Saito M, Arakaki R, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, Ishimaru N, International Journal of Molecular Sciences, 2016, 17(2), pii: E202(査読有)

5)The Non-Canonical Role of Aurora-A in DNA Replication, Tsunematsu T, Arakaki R, Yamada A, Ishimaru N, Kudo Y, Frontiers in Oncology, 2015, 5, 187(査読有)

6)Mechanism of activation-induced cell death of T cells and regulation of FasL expression, Arakaki R, Yamada A, Kudo Y, Hayashi Y, Ishimaru N, Critical Reviews in Immunology, 2014, 34(4), 301-314(査読有)

7)Targeting IL-1 in Sjögren's syndrome, Yamada A, Arakaki R, Kudo Y, Ishimaru N, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2013, 17(4), 393-401(査読有)

[和文原書]

1)The Functions of EMRE in Mitochondrial Calcium Uptake System, Takenori Yamamoto, Mizune Ozono, Akira Watanabe, Yamada A, Seikagaku, 2017, 89(3), 453-457(査読有)

2)The mechanisms of the release of cytochrome C from mitochondria revealed by proteomics analysis, Yamamoto T, Yamada A, Yoshimura Y, Terada H, Shinohara Y, Yakugaku Zasshi, 2012, 132(10), 1099-1104(査読有)

 

研究概要

シェーグレン症候群は、涙腺・唾液腺を標的とする自己免疫疾患である。自己免疫疾患の発症には様々な因子が関与するが、直接的に関与する免疫細胞画分に制御性T細胞(Treg)がある。Tregは免疫抑制機能を有し、その機能不全は自己免疫疾患の発症を誘起する。したがって、Tregは自己免疫疾患治療の有効な標的となり得る。本研究ではTregに焦点をあて、シェーグレン症候群におけるTregの機能を詳細に解析し、Tregを介したシェーグレン症候群の発症機序の解明を行った。

その結果、シェーグレン症候群の疾患モデルマウスでは、健常マウスと比較して、Tregの数が減少していること、その原因として、Tregの増殖の抑制(図1)やTregへの分化の抑制(図2)が認められた。さらに、疾患モデルマウスにおけるTregは炎症性サイトカインの産生能を有している(図3)ことが示された。これらのことから、シェーグレン症候群では、本来免疫抑制に働くはずのTregが、十分な抑制能を発揮できず、逆に炎症促進に寄与している可能性が示唆された。

 

図1 図2 図3

 

 

今後の展望(研究者からのコメント)

現在、シェーグレン症候群については根治療法がなく、厚生労働省から難病の指定を受けています。本研究成果より、シェーグレン症候群では、制御性T細胞の機能不全が病態の発症あるいは増悪に関与していることが示唆されました。今後は、この成果をシェーグレン症候群の治療に応用していけたらと考えています。

 

その他参考となる事項

http://www.tokushima-u.ac.jp/dent/research/sousei_kagaku/oral_medicine/illness_state/ (口腔病態学分野ホームページ)